Jalan air Amerika yang dibina di seluruh Isthmus of Panama, menghubungkan lautan Atlantik dan Pasifik, dirasmikan dengan laluan kapal A.S. Ancon, sebuah kargo dan kapal penumpang.
Tergesa-gesa para peneroka ke California dan Oregon pada pertengahan abad ke-19 adalah dorongan awal keinginan A.S. untuk membina saluran air tiruan di seluruh Amerika Tengah. Pada tahun 1855, Amerika Syarikat melengkapkan kereta api merentasi Isthmus of Panama (kemudian sebahagian daripada Kolombia), mendorong pelbagai pihak untuk mencadangkan pelan bangunan terusan. Akhirnya, Colombia menganugerahkan hak untuk membina kanal kepada Ferdinand de Lesseps, usahawan Perancis yang telah menyelesaikan Terusan Suez pada tahun 1869. Pembinaan di kanal peringkat lautan bermula pada tahun 1881, namun perancangan tidak mencukupi, penyakit di kalangan pekerja, dan masalah kewangan melambangkan Syarikat Lesseps menjadi kebankrapan pada tahun 1889. Tiga tahun kemudian, Philippe-Jean Bunau-Varilla, seorang bekas ketua jurutera kerja terusan dan warga Perancis, memperoleh aset syarikat Perancis yang tidak berfungsi.
Menjelang abad yang lalu, pemilikan tunggal kanal isthmian menjadi penting kepada Amerika Syarikat, yang telah memperoleh empayar luar negeri pada akhir Perang Sepanyol-Amerika dan mencari keupayaan untuk bergerak kapal perang dan perdagangan dengan cepat antara Atlantik dan Pasifik lautan. Pada tahun 1902, Kongres A.S. membenarkan pembelian syarikat terusan Perancis (menanti perjanjian dengan Colombia), dan memperuntukkan pembiayaan untuk pembinaan kanal itu. Pada tahun 1903, Perjanjian Hay-Bunau Varilla ditandatangani dengan Columbia, memberikan penggunaan wilayah A.S. sebagai ganti pampasan kewangan. Senat A.S. mengesahkan perjanjian itu, tetapi Senat Kolombia, yang takut kehilangan kedaulatan, ditolak.
Sebagai tindak balas, Presiden Theodore Roosevelt memberikan kelulusan tersirat kepada pergerakan kemerdekaan Panamanian, yang direka secara besar-besaran oleh Philippe-Jean Bunau-Varilla dan syarikat terusannya. Pada 3 November 1903, sebuah puak Panamanian mengeluarkan perisytiharan kemerdekaan dari Colombia. Kereta api yang dikendalikan A.S. mengalihkan keretanya dari terminal utara Colón, dengan itu melarang tentera Kolombia dihantar untuk menghancurkan pemberontakan.Pasukan Kolombia yang lain tidak digalakkan berarak dari Panama dengan kedatangan kapal perang A.S. Nashville.
Pada 6 November, Amerika Syarikat mengiktiraf Republik Panama, dan pada 18 November Perjanjian Hay-Bunau-Varilla ditandatangani dengan Panama, yang memberikan pemilikan eksklusif dan kekal di Aero Canal Zone. Sebagai pertukaran, Panama menerima $ 10 juta dan anuitas $ 250,000 yang bermula sembilan tahun kemudian. Perjanjian itu dirundingkan oleh Setiausaha Negara A.S. John Hay dan Bunau-Varilla, yang telah diberi kuasa penuh untuk berunding bagi pihak Panama. Hampir dengan segera, perjanjian itu dikutuk oleh ramai Panaman sebagai pelanggaran terhadap kedaulatan nasional baru negara mereka.
Pada tahun 1906, jurutera Amerika memutuskan pembinaan terusan kunci, dan tiga tahun akan datang dibelanjakan untuk membangunkan kemudahan pembinaan dan membasmi penyakit tropika di kawasan tersebut. Pada tahun 1909, pembinaan yang betul bermula. Dalam salah satu projek pembinaan terbesar sepanjang masa, jurutera AS bergerak hampir 240 juta meter padu bumi dan membelanjakan hampir $ 400 juta dalam membina kanal 40-batu panjang (atau panjang 51 batu, jika mendatar laut di kedua-dua hujung terusan itu diambil kira). Pada 15 Ogos 1914, Terusan Panama dibuka kepada trafik.
Panama kemudiannya menolak untuk membatalkan Perjanjian Hay-Bunau-Varilla, dan pada tahun 1977 Presiden A.S. Jimmy Carter dan diktator Panamanian Omar Torrijos menandatangani perjanjian untuk menyebarkan terusan ke Panama menjelang akhir abad ini. Perpindahan aman terjadi pada tengah hari pada 31 Disember 1999.
